15/04/09 10:08 | autore: curandero Stampa

Il fuoco di sant’Antonio 6

Successo e declino di un farmaco. Cosa insegnano le vicende giudiziarie innescate da un informatore farmaceutico che “vuota il sacco”

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Quanto fa male il fuoco di Sant'Antonio! Molti anziani (e non solo) che l'hanno provato lo sanno. Quelle fastidiose vescicole che bruciano e che compaiono sulla pelle stranamente lungo un decorso ben preciso. Molte malattie in passato venivano associate al nome del santo taumaturgo, ma oggi, nella tradizione popolare, il fuoco di Sant'Antonio indica specificamente la malattia cutanea da Herpes zoster, un virus che resta latente per anni nei nervi e si riattiva risalendo le terminazioni nervose e determinando le lesioni sulla pelle. Il dolore può persistere a lungo anche quando sulla cute non si vede più niente. In questi casi viene trattato con farmaci specifici per il dolore neuropatico, cioè quel tipo di dolore che origina direttamente dalle lesioni dei nervi.

Negli anni passati uno dei farmaci più usati era il Neurontin (il cui principio attivo è il gabapentin). Il gabapentin venne brevettato nel 1977 dalla Warner Lambert, consociata Parke-Davis (acquistata a sua volta dalla Pfizer nel 2000) e commercializzato dal 1993 come Neurontin. Le indicazioni ufficiali registrate alla Food and Drug Administration (FDA, l'ente che negli Stati Uniti approva la distribuzione di un farmaco) ne prevedevano l'impiego come antiepilettico di seconda linea, da usare quindi in associazione con altri farmaci quando l'epilessia non è sotto controllo. Nonostante gli usi così limitati i profitti delle vendite crebbero enormemente, dai 98 milioni del 1995 ai quasi 3 miliardi di dollari del 2004, quando il farmaco venne ‘abbandonato' per scadenza brevetto e comparsa dei generici. Come è stato possibile che un antiepilettico di seconda scelta sia diventato un farmaco di grande successo commerciale? Nel corso degli anni il Neurontin è stato usato per il dolore neuropatico, per il mal di testa, come stabilizzante dell'umore in psichiatria, per alleviare i sintomi da astinenza da alcolici o da sospensione di farmaci che danno dipendenza.

All'inizio del 2009 una delle più autorevoli riviste scientifiche in campo medico, il New England Journal of Medicine, ha ripreso questa vicenda particolare, emblematica e proprio per questo preoccupante. Già nel 2006 un'altra importante rivista scientifica, Annals of Internal Medicine, aveva analizzato i documenti industriali (non le evidenze scientifiche) che avevano segnato il "successo" del farmaco, nonché le relative vicende legali.

Nel 1996 un giovane microbiologo, David Franklin, appena laureato ad Harvard, venne assunto come collaboratore scientifico (rappresentante farmaceutico) dalla Parke-Davis. In soli 4 mesi di lavoro si accorse che il suo ruolo sarebbe stato quello di illustrare ai medici falsi requisiti del Neurontin, così da sostenere le prescrizioni, in gran parte per indicazioni off label (cioè diverse dalle malattie per cui il farmaco è stato sperimentato ed approvato). Aveva ricevuto istruzioni chiare: suggerire dosi giornaliere molto elevate, cercando di non accennare mai agli effetti collaterali. Il dottor Franklin rifiutò tutto questo e, appena raccolta una documentazione sufficiente, nell'agosto 1996, denunciò la Parke-Davis.

Ebbe così inizio un processo clamoroso conclusosi nel maggio 2004. Pfizer che nel frattempo aveva acquisito Parke-Davis nel 2000, venne condannata a pagare una multa pari 430 milioni di dollari. Il caso giudiziario in realtà è stato incentrato sulle prescrizioni off label, vietate negli USA dal Food, Drug and Cosmetic Act e non sulle spregiudicate pratiche di marketing con il quale ciò era avvenuto. I medici venivano invitati a prescrivere Neurontin nel corso di seminari, colazioni di lavoro, incontri con esperti, ma soprattutto dalla pubblicità porta a porta. Secondo quanto testimoniato dal dr Franklin, il responsabile anziano del settore marketing così si espresse durante un meeting con i giovani assunti: "Fuori di qui, ogni santo giorno a vendere il Neurontin... stringere la mano ai medici e sussurrare intanto alle loro orecchie - Neurontin per il dolore, Neurontin in monoterapia, Neurontin per il disturbo bipolare, Neurontin per ogni occasione- ...". Un altro settore di intervento era legato ai cosiddetti leader di opinione, arruolati nelle università e ripagati con somme elevate. Venne attuata una vera e propria strategia di mercato per fare del Neurontin il farmaco di punta per il disturbo bipolare e per il dolore neuropatico. Il programma di marketing prevedeva la ricerca di medici che per attitudine prescrivevano molti farmaci, individuati nelle comunità locali attraverso incontri capillari e successivamente condotti in amene località di villeggiatura, dove venivano edotti sugli usi alternativi del Neurontin.

Un altro aspetto inquietante emerso dal processo riguardava la pubblicazione di lavori scientifici non obiettivi, pilotati. Vennero pagati autori esterni per lavori scritti in realtà da personale Pfizer, e affidati ad organizzazioni terze solo per la pubblicazione (la legge non impediva di distribuire articoli incentrati su usi alternativi del farmaco, purché scritti da terze parti). In questo modo le prescrizioni off label del Neurontin crebbero fino ad arrivare al 78% del totale. Tutta la storia è stata ampiamente trattata dalla stampa negli USA, in particolare negli aspetti relativi alla strategia volta a convincere i medici attraverso manipolazione o soppressione dei dati. Analizzando la vicenda colpisce il numero di persone e di istituzioni coinvolte: ospedali, università, medici e ricercatori fino alla Food and Drug Administration, accusata di non essere intervenuta in tempo (fallendo così nel suo mandato di supervisione e controllo).

L'autorevole editorialista del New England Journal of Medicine che ha riletto la storia e le vicende del Neurontin conclude con tre punti la sua riflessione:

1) occorre vigilare perché sotto l'aspetto della ricerca e della didattica si può insinuare una mera azione di marketing, il cui potere di corruzione arriverebbe ad inquinare sia il mondo scientifico che la pratica quotidiana della medicina,

2) queste strategie illegali e sofisticate di mercato possono coinvolgere e manipolare in maniera inconscia tutto il cammino del farmaco, dal medico che lo prescrive fino agli organismi regolatori,

3) è necessaria una azione drastica perché non si ottengano più profitti illegali nel campo della scienza e medicina.

Non è poco.

Alcuni giorni dopo la pubblicazione di questo editoriale si è conclusa la vicenda giudiziaria che ha visto Eli Lilly and Company pagare una ammenda di 1.4 miliardi di dollari proprio per prescrizioni off label dello psicofarmaco Zyprexa.

Curandero

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Questo articolo contiene 6 commenti.

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2009/04/20 17:04:33 El Curandero Riprovo ad inserire il link dell'articolo suggerito: http://www.agenziafarmaco.it./wscs_render_attachment_by_id/111.17808.1133831079824b59e.pdf

2009/04/20 17:04:35 El Curandero Finalmente un po’ di discussione.
Ringrazio Domenico, Francesco e Maria Stella per gli interventi.
Preciso subito alcune cose: la rubrica serve a sollevare questioni, sebbene nel modo più documentato possibile. È una rubrica e come tale ha dei limiti di spazio di tempo. Come scritto nell’introduzione Rione sanità è “Un luogo dove, raccontando storie e persone, si parla di salute e malattia come un universo di interazioni tra sfera personale, relazione, dimensione sociale e politica”.

Le interessanti osservazioni mi permettono di sottolineare alcune cose:
1) l’articolo era relativo alle vicende del gabapentin negli USA, dove ancora oggi la FDA non ha approvato il suo uso per il dolore neuropatico. Nella versione del 2009 del Conn’s Current Therapy viene specificato anche che l’FDA non ha approvato l’uso di altri farmaci, nati per altri scopi e comunemente impiegati per tale dolore (come antidepressivi, o la carbamazepina, o il valproato).
Sempre negli USA invece è indicato per il dolore neuropatico il pregabalin:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021446s010lbl.pdf

2) tramite la vicenda del Neurontin (documentata da un’ampia quantità di atti ufficiali) era mia intenzione sollevare la questione relativa ai percorsi di valutazione di un farmaco (studi scientifici), alla diffusione, prescrizione, vigilanza.

3) non si tratta di demonizzare il Neurontin ma di andare ad approfondire aspetti non univoci che probabilmente si potrebbero identificare in molti farmaci. In Italia esistono diverse ditte che commercializzano l’equivalente del Neurontin, cioè in gabapentin generico. Vedi l’elenco equivalenti:
http://www.agenziafarmaco.it/PREZ_RIMB_MER/prez_rimb_mer030.html

La cosa strana è non tutti riportano le stesse indicazioni. Questo è spiegabile con il fatto che nell’ambito dell’Unione Europea l’approvazione di un generico, o equivalente, avviene tramite il “muto riconoscimento” e non tramite le procedure utilizzate dal farmaco originale “di marca” o “branded”. I percorsi normativi possono differire. La faccenda Neurontin si fa interessante scoprendo che proprio l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ha sollecitato nel 2004 la EMEA (European Medicines Agency) ad armonizzare le indicazioni del gabapentin, che erano diverse in diversi stati membri:
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/neurontin/14233506es.pdf


Consiglio di leggere questo interessante articolo del Bollettino d’informazione sui farmaci del 2005 (che fa parte dell’AIFA e quindi Ministero della Salute) sull’uso di gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico. Anche se è per addetti ai lavori, si possono leggere le conclusioni:
http://www.agenziafarmaco.it./wscs_render_attachment_by_id/111.17808.1133831079824b59e.pdf

Sicuramente i dati sull’efficacia del gabapentin non sono così netti, gli studi sono pochi, i campioni di pazienti piccoli rispetto all’uso ampio del farmaco. Certamente gli effetti collaterali sono riportati in tutti i foglietti illustrativi dei farmaci. Ma gli effetti collaterali dipendono spesso (anche se non sempre) dalla quantità: la dose utilizzata negli studi era in media di 3600 mg (cioè 9 compresse al giorno del dosaggio da 400 mg) per diverse settimane. Si può pensare che a questi dosaggi il farmaco funzioni ma aumentano anche gli effetti collaterali, nonché si riduce la possibilità di compliance (cioè di adesione al trattamento, la costanza con cui si segue una cura).

Inoltre gli studi relativi al pregabalin escludono i pazienti che prima non hanno avuto risultati con il gabapentin….strano per un farmaco che viene introdotto in commercio come sostituto più efficace del precedente.
In conclusione il problema non è solo l’uso label oppure off label, ma intraprendere una strada di consapevolezza tra pazienti (che si informano e discutono col il medico) e sanitari (che per spirito critico o perché sollecitati dai pazienti) si informano direttamente sulla reale documentazione che supporta l’uso di un farmaco.
Ma di questo si potrebbe parlare in una prossima puntata…
Curandero

2009/04/19 23:04:03 MariaR M Caro Curandero, sto prendendo il Gabapentin (che è tuttora vivo e vegeto, prodotto come “medicinale equivalente” da una ditta israeliana) e devo dire che il tuo articolo non mi ha sodisfatta. Infatti mentre è chiara la ricostruzione che fai della prima fase della storia del farmaco: la scorrettezza della ditta, il rapporto truffaldino nei confronti dei medici che rivevano l'informazione “scientifica” (e, intendiamoci, non sono argomenti da poco, ed è utile ed importante parlarne, per cui da questo punto di vista approvo il tuo articolo), non altrettanto chiaro è il resto.
Come dicevo, il Gabapentin è in commercio e viene prescritto per l'appunto per i problemi “off label” che tu citi, che peraltro nel foglietto illustrativo sono accuratamente elencati. Così come sono elencati con estrema meticolosità tutta una serie di effetti collaterali.
Posso immaginare che, anche se con metodi truffaldini e usando persone ignare come cavie, nel tempo l'utilità del gabapentin per i dolori neuropatici periferici sia stata accertata.
D'altronde tu che titoli ed apri sul Fuoco di Sant'Antonio, poi non dici niente di chiaro in merito alla eventuale inefficacia o dannosità del medicinale incriminato, anche se dal contesto si viene indotti a pensare le peggio cose.
Ma i casi sono due:
se il foglietto illustrativo mente sulla utilità per i dolori neuropatici periferici oppure tralascia effetti collaterali importanti, allora il problema non è (adesso) il comportamento della Parke-Davis/Pfizer ma il comportamento dell'Unione Europea e dell'Istituto Superiore di Sanità che hanno permesso la commercializzazione di questo farmaco.
se il contenuto del foglietto illustrativo è sostanzialmente corretto allo stato dei fatti, allora tu dovresti chiarire che, sia pure con un percorso riprovevole, e che apre un discorso ampio sull'informazione ai medici, specie quelli di base, però ad oggi il farmaco è accettabile anche come prevenzione dei dolori neurologici periferici.
Grazie.
Mariarosa

2009/04/16 20:04:39 Il Merovingio Pardon: Lyrica = pregabalin, non gabapentin, che e' appunto il Neurontin.

2009/04/16 20:04:53 Il Merovingio Non e' necessario andare nell'illegalita' per fare danni con i farmaci. Quando scade il brevetto di un farmaco, a nessuno interessa piu': non e' piu' redditizio. E' quindi frequente che si inventi una molecola simile - ma che, coperta da brevetto, e' piu' costosa - e se ne magnifichino le qualita', con la damnatio memoriae del predecessore: si chiama farmaco "me-too", cioe' (ci sono) "anch'io". E' il caso del gabapentin (Lyrica), molto simile al Neurontin; cio' che oggi viene curato (?) con il Lyrica, probabilmente sarebbe trattabile con il Neurontin, spendendo meno e usando una molecola meglio conosciuta.

Quando poi le aziende fanno studi di confronto fra farmaci, difficilmente un farmaco nuovo viene testato contro un farmaco simile ed efficace: potrebbe perdere il confronto! Allora e' un po' come se il Pisa si scegliesse come avversario lo Sporting Casciavola e poi festeggiasse la vittoria dicendo di aver dimostrato il suo valore sportivo.
Ad esempio vi sono pochi studi che confrontano i sartanici, nuovi farmaci per l'ipertensione arteriosa, con gli ACE-inibitori, simili, efficaci, ben noti ma con brevetti scaduti; i pochi che esistono - spesso ideati per favorire il sartanico - mostrano in sostanza che gli ACE-inibitori sono migliori, o al limite equivalenti, ma nessun "informatore" li mostra!
L'industria fa il suo mestiere: fa quattrini. Ben venga la ricerca sponsorizzata, se alla classe medica si forniscono gli strumenti per interpretarla; ma se la ricerca dev'essere finalizzata alla pubblica utilita', deve essere indipendente; e finanziata, che di questi tempi...
Nessuna azienda investe sulla ricerca di base o sullo studio di farmaci "vecchi", che magari hanno ancora tanto da dire e da dare!

2009/04/15 14:04:27 Domenico Barranca Di sicuro se le case farmaceutiche fossero gestiti dallo Stato, che non ha lo scopo del profitto, ci sarebbero meno farmaci o presunti tali nei nostri organismi.
Domenico Barranca (Pisa)

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